具有百年历史的美国癌症研究协会年会(AACR)是世界上规模最大的癌症研究会议之一，聚集了全球高质量的肿瘤早期研究和创新进展，是全球癌症研究的风向标。耀世娱乐药业美国子公司AskGene以壁报形式首次公布了公司细胞因子前药平台SmartKine®孵化的ASKG215b项目的相关情况。
IL-15是一种多效能性细胞因子，能够刺激NK细胞、CD8+T细胞和γδT细胞等多种免疫细胞的增殖。由于体内 “cytokine sink”的存在，传统的IL-15分子半衰期通常很短，导致系统暴露水平较低和疗效较差，同时却有剂量依赖性的全身毒性。全身给药时细胞因子通常是靶点介导的物处置（TMDD）模式。TMDD在重复给药或持续给药期间逐渐扩大。在连续10天总计超过10次的输液后，血清IL-15浓度会呈线性下降。因此，对于包括抗体-细胞因子融合蛋白在内的细胞因子类分子的给药策略开发是一个很大的挑战。
由于细胞因子主要决定融合分子的靶向性，在细胞因子与疾病特异性靶向抗体融合时，将细胞因子“归巢”或运送到疾病部位通常也是一个挑战。基于以上考虑，为了充分发挥细胞因子分子的治疗效能，AskGene开发了一种新的细胞因子前药平台SmartKine®，借助于该技术平台，细胞因子分子可以避免系统水平的“cytokine sink”，而在疾病部位被激活。ASKG215b是基于SmartKine®前药技术平台的第一个申报项目。
SmartKine® 前药技术平台实现了更加缓释的PK特征并且能够降低全身毒性。
我们研究得到ASKG215b具有显著优势的结果，比如：
一方面体外实验中蛋白酶存在条件下，ASKG215b前药被激活并恢复活性：
另一方面在体内胃癌CDX模型中，ASKG215b与ASKB589（claudin18.2抗体）联用能够增强的ADCC效应而不增加毒性：
此外，在食蟹猴的PK研究中，ASKG215b在相同nM/kg剂量下表现出良好的PK缓释特征（半衰期为177h~182h），系统暴露量高于对照Xmab24306 analog的6倍。在食蟹猴的毒性研究（0.3~2 mg/kg，每两周给药一次，共计给药4次）中，展示出良好的耐受性。
综上，AskGene开发的ASKG215b分子呈现蛋白酶依赖性条件激活；在重组NSG-Kato III/18.2和A375-CDX模型均呈现显著的抗肿瘤活性；可以延长半衰期增加暴露量并提高安全性；食蟹猴连续三周静脉注射没有明显的免疫原性迹象；食蟹猴初步毒性研究中每两周给药一次连续8周剂量高达2 mg/kg时耐受性良好。
AskGene建立的细胞因子前药技术平台SmartKine®孵化的第一个PoC分子ASKG215b在食蟹猴体内显示出抗体样PK特征，安全性良好，该IL-15融合分子能够避开与常规IL-15分子相关的“cytokine sink”而达到体内缓释效果。SmartKine®技术平台助力新药研发，将通过肿瘤靶向抗体或I/O抗体靶向递送细胞因子到疾病部位成为可能。